O edifício-sede do MUDE ocupa todo o quarteirão delimitado pela Rua Augusta, Rua da Prata, Rua de São Julião e Rua do Comércio, em plena Baixa Pombalina. Inicialmente uma construção pombalina, este quarteirão era constituído por diferentes lotes com distintas funções. Em 1866, o Banco Nacional e Ultramarino, instituição emissora e reguladora da vida financeira nas colónias portuguesas, instala os seus serviços no gaveto formado pela Rua do Comércio com a Rua da Prata e, durante os anos seguintes, adquire várias parcelas do quarteirão, originando sucessivas obras de ampliação. 

A primeira grande transformação ocorreu na década de 1920 e foi da autoria do arquiteto Tertuliano de Lacerda Marques (1883-1942). A segunda grande obra de transformação ocorreu entre 1951 e 1972, quando o BNU era proprietário de todo o quarteirão, e foi da autoria do arquiteto Cristino da Silva (1896-1976). A terceira grande intervenção decorreu entre 2003 e 2007, com projeto do ateliê Arquiprojecta, dos arquitetos Dante Macedo (n.1950) e Conceição Macedo (n.1951), tendo sido interrompida, na sequência do parecer desfavorável do Instituto Português do Património Arquitectónico. 

Entre 2007 e 2009, o edifício do BNU encontrou-se fechado e devoluto, com exceção dos cofres de aluguer que se mantiveram em funcionamento até final de 2010.

Em 2009, o edifício reabriu ao público, após uma intervenção mínima, passando a ser a sede do MUDE. Até 2016, desenvolveu-se uma programação expositiva que teve como objetivo o uso, a adaptação e a reconversão dos espaços de modo a permitir a salvaguarda de uma herança complexa e em risco de perda total, transformando-a num património vivo e significativo que foi relevante para a consolidação do próprio projeto museológico.

Em 2016 iniciaram-se as obras de requalificação integral do quarteirão com vista à abertura integral dos oito pisos, garantindo ao público a acessibilidade e a circulação fluida e segura às várias áreas do museu.

A obra teve a cargo da Sociedade Construções Soares da Costa, mas foi interrompida em 2018, em sequência da insolvência desta empresa. De 2018 a 2020, procedeu-se à atualização do caderno de encargos e foi aberto um novo concurso público internacional. Em maio de 2021, teve início a segunda empreitada da obra, atualmente em curso, a cargo da empresa Teixeira Duarte, S.A.